科技行者「產后抑郁」新療法:從雌性與雄性動物的大腦行為說起

「產后抑郁」新療法:從雌性與雄性動物的大腦行為說起

「產后抑郁」新療法:從雌性與雄性動物的大腦行為說起

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2020年12月25日 15:20:54 科技行者
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“雄性與雌性的行為為何有所不同?”

來源:科技行者 2020年12月25日 15:20:54

關鍵字:兩性 科學 科普 醫療 產后抑郁癥

長久以來,“雄性與雌性的行為為何有所不同?”之類的問題一直困擾著人類,無數人就此給出了或糾結、或深刻的答案。為了追尋最核心的真相,霍華德·休斯醫學研究獎獲得者、哈佛大學分子與細胞生物學教授、憑借獨創性與創造力而備受神經科學行業尊崇的Catherine Dulac教授決定奮勇向前。

在自身豐富的發育生物學知識之外,Dulac還將研究范圍擴大到社會科學家的探索范疇,嘗試辨別哺乳動物生物行為的遺傳因素與環境影響之間的平衡點。

最近,她的實驗確定了控制交配行為與養育行為的大腦回路是如何工作的,且相關結論已經在模型動物(小鼠)身上得到驗證。她發現了令人驚訝的證據——即盡管某些行為長期被描述為“男性”與“女性”,但這兩種類型的回路,在兩種性別體內都可能存在并保存活躍。結果是,只要正確將觸發條件組合,即可將單一生物行為切換為異性狀態。

科學家們仍在探索她的發現中蘊藏的全部含義,而Dulac及一部分研究者希望,這一切能夠為治療產后行為障礙等疾病帶來可行的方向。憑借著這一極具意義的工作,今年57歲的Dulac于9月獲得了300萬美元的生命科學突破獎,這也是科學研究領域獎金數額最高的一筆個人獎項。此獎旨在肯定她在工作上取得的成功,并稱這種將行為與特定神經機制聯系起來的成果“顛覆了行為科學領域數十年以來遵循的教條。”

Dulac在今年的一次采訪中,講述了她研究這一行為范式轉變的心路歷程。本文基于此次采訪,并為了清晰明確起見而對部分內容進行了整理與編輯。

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問:你是在哪里長大的?

Catherine Dulac:我出生在法國南部的蒙彼利埃,父母是人文學科的研究人員。父親主要研究啟蒙運動哲學家Denis Dierot,也就是世界上第一本知識百科全書的作者。我媽媽則主要研究中世紀的詩歌作品。

因為父母雙方都從事類似的工作,所以不存在誰遷就誰的問題。他們兩個人分擔家務,我和哥哥出生那年,母親恰好需要在學校里帶學生,所以小時候更多是爸爸照顧我們。長大之后,我發現父母都是那種非常有趣的人,他們各有自己的專業知識與事業,很棒。

正是這種兩性平等的氛圍,讓我這樣一個女孩初步建立起關于性別差異的基本世界觀。

問:在上世紀六十年代的法國,這種情況算不算普遍?

Catherine Dulac:其實并不普遍。特別是我在去其他小朋友家玩之后,很快發現我的家庭確實與眾不同。

一方面,我的父母對我的興趣頗為支持。我當時對史前時代特別著迷,所以不斷翻閱關于尼安德特人的書籍《火之戰》。書中的一切給我留下了深刻的印象,我花了很多時間想象史前人們的狀態,并努力理解他們在想些什么。

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在發現我的興趣之后,父母帶我們去離家不遠的洞穴當中尋找化石。我們真就發現了一些骨頭和牙齒,而且它們居然來自古老的洞穴熊。太刺激了!我們就這樣找到了曾經存在數千年、但現代人從未親眼見過的生物的生存痕跡。在此之后,我的好奇心被徹底激發了起來。

關于童年時光,另外一個重要回憶就是家中永遠擺著成千上萬本書籍。每個房間、每條過道里都有書。我讀過很多小說,包括陀思妥耶夫斯基以及托爾斯泰的作品;還有普魯斯特的作品集,我讀了至少有五遍。

我被文字中表達出的情感深深吸引。我意識到之所以需要讀小說,是因為它們能幫我更融洽地與他人相處。通過這些故事,我能體驗到前所未有的東西——新鮮的情感、新的經歷。作家們經常會在書中提問,“人究竟因何而為人?”帶著這個問題,我更深刻地體會到人際交往當中大家彼此理解的寶貴價值。我們為什么要做自己?我們為什么需要社會聯系?這些都是書中提出的重要而深邃的問題。

問:單從興趣來看,您最終選擇的生物學,跟以往這些社會科學并沒有關系啊?

Catherine Dulac:我之前也提到,我對探索和發現抱有濃厚興趣。生物學有一股強大的吸引力,因為它在幫助我們從一個側面出發嘗試理解生命的本質。為此,我決定在巴黎大學一位著名發育生物學家的實驗室中攻讀生物學博士學位。

問:您說的是Nicole Le Douarin嗎?

Catherine Dulac:沒錯,在讀博期間,她剛好在研究基因預編程與環境影響對胚胎發育產生的具體作用。

與此同時,她也在嘗試使用這種新的“細胞化”方法研究生物發育。她關注的并不是特定組織的發育過程,而是將注意力集中在一組被稱為“神經嵴”的細胞身上。這些細胞會從神經系統的胚胎原基神經管中凸起。它們的遷移與凸起,最終形成了周邊神經系統以及我們所熟知的其他人體構造,包括色素細胞與面部神經組織。

那么,這些細胞是如何決定自己的變化過程的?為了理解這一點,相較于以往按組織進行全面觀察的粗糙思路,Le Douarin開發出新的方法,能夠每次只關注一個細胞以跟蹤其發育過程。

時至今日,我在自己的研究中仍然會使用這種方法。其在神經科學中的效果特別突出,因為對于大腦來說,每個神經元都會有所區別。所以,最好是一次只關注一個細胞。同時,我們還需要收集大量不同細胞的信息以了解整體情況。回想起來,我意識到Le Douarin的研究主要強調兩個主題——內在/外在影響與細胞化方法,這些主題也在我的研究工作中被繼承了下來。

在Le Douarin實驗室中讀博,隨后在哥倫比亞大學Richard Cox實驗室中的博后期間,我一直在努力探索與胚胎發育及感官檢測相關的科學議題。但我現在覺得,那些都只是表象,我其實一直都在探究自己小時候讀過的很多小說中提出的問題。

問:能具體聊聊有哪些問題嗎?

Catherine Dulac:某些重要的行為從何而來?哪些行為是天生的?哪些是經驗積累的結果?憤怒、悲傷、支配欲、侵略性、交配沖動和養育子女的責任感是怎樣引發的?

在研究中,我一直試圖了解大腦如何控制本能行為,包括使用什么信號、這些行為由哪些腦細胞群所觸發,具體機制在不同物種以及雄性/雌性之間又有何區別等等。

問:之前,您提到了諾貝爾獎獲得者Richard Axel。您是如何加入他在哥倫比亞大學的實驗室的?

Catherine Dulac:在獲得博士學位之后,我打算在美國工作幾年,畢竟那里是神經科學研究的前沿。我想先體驗一下,之后再回到法國。而在權衡了各種選擇之后,我決定前往哥倫比亞大學Axel實驗室。

我是在1992年加入的,那真是個激動人心的時期。研究人員們正在以新的分子使用方式、遺傳與細胞生物學工具解析大腦的工作原理。

Richard Axel與Linda Buck當時剛剛在嚙齒動物的鼻子中發現了嗅覺受體,這是了解氣味劑如何激發嗅覺的關鍵。后來,他們憑借著這一成果獲得了諾貝爾獎。

我的目標是通過研究「信息素受體」來增強這一發現。所謂信息素,是在小鼠有多種動物族群當中用于發出攻擊、資本、養育及其他行為信號的化學物質。最終,我決定深度挖掘小鼠本能的觸發原理。而推進研究的基本前提,就是將信息素受體與嗅覺受體之間確實存在緊密關聯。

問:我在社交活動上見過Axel教授。他是位了不起的人物,您跟他一起工作感覺有壓力嗎?

Catherine Dulac:恰恰相反,他給我帶來了很多靈感。他提到,“在我的實驗室里,大家研究的都是極其困難的問題。”他壓根不指望研究員們能夠快速成功,他希望大家能不斷奮斗,好在我不負所望。其實在加入實驗室的前兩年,我也感覺特別焦慮,因為我的所有嘗試都是徒勞的——一點成果都沒有!

但Richard告訴我,“你打算解決的是一個非常棘手的問題。我相信你會成功,只是我們都不知道什么時候成功。”

對我來說,那是一段徹底被自我懷疑情緒占據的時期。我已經把分子生物學方法試了個遍,每天工作到凌晨3點。有時候,我會用Linda Buck激勵自己。我知道,在擁有屬于自己的獨立實驗室之前,“她在Richard實驗室里工作了十年。但隨后我會想到,自己沒有Linda那么聰明,所以至少得熬個十五年吧!”哈哈,這么想過之后,我確實感覺好多了。

問:為什么「信息素受體」的發現這么重要?

Catherine Dulac:因為這是朝著解決更大問題所邁出的第一步——我們要解決的不只是“哪些行為是與生俱來的?”,而是“大腦是如何觸發這些行為的?”事實證明,小鼠及其他許多脊椎動物的鼻子中都布滿了神經元,我們將其稱為犁鼻器,簡稱VNO。該器官將檢測由其他相同物種產生的信息素,而后將提示發送至大腦以驅動交配、攻擊或其他行為。

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圖:犁鼻器(圖中為榮耀染色部分)使小鼠及其他動物能夠檢測到信息素,但人體中并不存在這種器官。在職業生涯早期,Dulac成為第一位嘗試在哺乳動物身上識別信息素受體的研究者。

為了確定犁鼻器受體是否不同于Axel與Buck發現的嗅覺受體,我建立了一份匯總小鼠VNO中每個神經元表達的基因文庫。我每次研究一個細胞,然后比較發現的結果。

最終,我就是用這樣的方法,第一次分離出了哺乳動物身上的信息素受體。

問:這項發現的突破性意義是什么?

Catherine Dulac:因為有了這樣的發現,我們就能更深入地解讀引發特定哺乳動物某些行為的線索。例如,我們可以進行實驗,刪除小鼠體內的特定基因,使其無法檢測到某些信息素,而后查看其行為將如何變化。在接下來的幾年中,我做了很多類似的實驗。

此前,人們一直認為至少對哺乳動物而言,“雄性”與“雌性”在大腦的硬性結構層面存在著天然差異。但我們發現實際機制要比這更為復雜。雖然不同性別的大腦確實有所差異,但其相似度要遠超人們以往的想象。某些早期激素,使雄性大腦更傾向于表現出典型的雄性行為,而雌性則更傾向于表現出某些典型的雌性行為。但這一切并不是大腦構造層面的差別,只要做出適當調整,這種行為傾向完全可以逆轉。

問:您是通過哪些實驗證明這一論點的?

Catherine Dulac:當時我還在哈佛大學擔任初級講師,我希望弄清如何消除信息素帶來的提示,大腦功能會受到哪些影響。換言之,到時候兩只雄性小鼠相遇之后還會相互攻擊嗎?

為了找到答案,我們刪除了小鼠VNO中的一個必要基因,借此將其轉變為“信息素盲”突變體。接下來,我們將它與另一只雄性小鼠放在一起——令人驚訝的是,突變體并沒有發起攻擊,反而嘗試與對方交配!但這意味著什么?也許只是因為周邊沒有雌性,所以它才選擇與雄性交配。為了解答這個問題,我們將雄性與雌性放入籠內,并發現突變體會以相同的概率嘗試與兩者交配。

這表明突變體的問題不在于交配,而在于對“雄性”及“雌性”的分辨能力。

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圖:Dulac證明,無法檢測信息素的雄性小鼠也會照顧新生的幼崽,這是一種典型的雌性行為傾向。

我們目前研究的犁鼻器中有一組特定的神經元,似乎專門用于區分雄性與雌性。而在消除了該神經元組之后,小鼠確實無法正確分辨目標性別,但交配行為仍然存在。

我們還對雌性小鼠進行了類似的實驗,包括去除犁鼻器。出乎意料的是,沒有信息素的提示,雌性的行為開始向雄性轉換。它們會背起其他同類,并表現出類似于雄性的求愛行為。這顯然是一條未曾設想的道路,看來即使是在成年雌性身上,大腦也可能受到影響并表現出典型的雄性行為。

問:您還在小鼠的育兒行為中進行過類似的實驗,結果是否同樣令人驚訝?

Catherine Dulac:是的。在大多數物種中,其大腦都存在著一些用于表現雄性或雌性行為傾向的特殊機制。在大約50%到60%的哺乳動物中,主要由母親負責養育幼崽,而雄性則對幼崽表現出攻擊或者輕視的態度。

如果選取一只雌性小鼠,即使它并沒有生產,在將其他小鼠幼崽投放到它身邊時,它也會筑巢并養育這些幼崽。但如果將幼崽投放到未交配的雄性小鼠身邊,其可能會殺死這些幼崽。

所以,我們希望了解如何刪除一只未交配雄性小鼠的VNO,借此消除其檢測信息素的能力,會發生怎樣的結果。事實證明:這些雄性也變成了“母親”,它們會照顧幼崽,而且不再發起任何攻擊。

這讓我們意識到,無論是雄還是雌性,小鼠大腦中都包含有著觸發父/母行為的回路。根據這一發現,我們能夠鑒定出表達神經肽甘丙肽的特定神經元群——即在雄性及雌性個體身上表達育兒本能的必要物質。此項發現,將成為深入研究小鼠父母養育行為的重要前提。據我所知,這也是我們立足大腦回路對動物社會行為的第一次機械解構。

問:這一切對人類有什么樣的影響?

Catherine Dulac:可以說有影響,也可以說沒什么影響。小鼠的信號檢測能力具有其特異性,而人類及其他高等靈長類運行并沒有這種感知信息素的器官。但在所有脊椎動物中,大腦當中負責控制基本行為的區域在進化中始終保持著較為保守的邏輯,包括控制進食、系列、交配及育兒的下丘腦部分。因此,我們在小鼠身上發現的神經元群以及相關回路,也會以某種形式存在于人腦當中,且同樣用于調節育兒行為。

目前,有10%到20%的母親患有產后抑郁癥。這是個大問題,產后抑郁已經成為影響范圍最大的精神疾病,但目前得到的重視明顯不夠。這些母親將很難與嬰兒建立起情感紐帶。也許這意味著其育兒回路中發生了失衡,導致母親們無法正常激活育兒神經群的效果。如果能夠更好地理解這一點,我們也許可以找到能夠幫助這類患者的藥物或診療手段。也許這些藥物可以非常具體地靶向目標神經元,從而避免目前廣泛使用的精神活性藥物帶來的副作用。

問:您在大腦構造方面的性別差異研究具有巨大的社會意義。這會不會給您的工作帶來某些困擾?

Catherine Dulac:肯定有,所以我一直保持著謹慎的態度。在哈佛大學組建自己的實驗室時,我發現了有趣的結果,即一只突變小鼠開始同時與雄性及雌性交配。但需要強調的是,這只小鼠是受到了在人體中根本不存在的特定神經元的影響,所以可以說這項實驗與人類行為完全無關。

但令人震驚的是,有些記者在報道中提到“Dulac博士找到了同性戀基因”之類的說法。因此在《自然》雜志上發表論文時,我一直向出版方要求盡可能保持低調。

但近年來,我開始更積極地討論這些發現所帶來的廣泛影響。因為事實證明,其實并不存在簡單的“雄性大腦”或“雌性大腦”,大腦的靈活調整能力遠超我們的預期。

問:您的態度為什么有所轉變?

Catherine Dulac:因為社會風氣變了。相較于10年或者15年前,現在我們對這類問題有了更深刻的理解。在性與性別方面,更多高影響力人士加入進來,讓人們更坦誠地討論這方面話題,也讓性與性別認同等問題不再“羞恥”。因此,我認為現在公開討論這方面發現更容易被人們接受。

讓我感動的一點,就是我在哈佛大學見到了醫學院變性診所的主任。他提到,他對我們在跨性別個體中發現的雄性及雌性腦回路特征問題非常關注。如今,不少3到4歲的孩子就會明確向他強調自己“不是男孩”或者“不是女孩”,這表明性別認同確實有著強烈的內發特征。

目前還不清楚是怎樣的機制決定著人腦中的性別認同,但事實表明,小鼠的大腦中同時包含著決定雄性及雌性行為的物理回路,這也許為我們解釋人類性別傾向打開了一扇大門。這些問題非常復雜,我們也不應粗暴將其劃分為雄性行為或雌性行為模型。很多女性并不涂口紅,也有不少雄性不擅長也不喜歡運動。二者之間有著廣泛且模糊的交集,所以我們也不應該以狹隘的思路審視這方面問題。

問:在您看來,您在自己職業生涯中提出的很多問題,是不是永遠不會得到男性研究者的重視?

Catherine Dulac:有可能是吧。實驗中的一項類似因素,就是我會同時引入雄性與雌性參照動物。

在此之前,通用的標準是僅引入雄性動物作為觀察對象。之前的理由是,由于雌性存在生殖周期,因此會引發更多變量并導致無法得出確切的結論。但在我們的研究中,我們發現雄性之間的差異性其實遠超以往的想象。

雖然尚不清楚理由,但優勢雄性小鼠與劣勢雄性小鼠之間的差異,可能比雄性與雌性間的差異更大。更重要的是,我們證明了,雌性天然差異性高于雄性的猜想在科學上站不住腳。

問:您在職業生涯中遇到過性別歧視問題嗎?

Catherine Dulac:我沒遇到過,但我想我的導師Nicole Le Douarin在她那個時代受到的壓力可能更大。

她當時已經結婚了,而且有兩個孩子。但在她帶著一顆學術之心申請實驗室時,對方總會說“你還搞什么研究?你丈夫就是研究人員,這樣可以了。”

但我這一代人要好得多,同事們一直很尊重我。但職業生涯中也有過一些小插曲。

例如,在參加各種學術會議時,如果餐桌隔壁坐的是一位素未謀面的男性,而且他從來沒聽說過我這個人,那我會有強烈的感覺——他對我打算說什么壓根不感興趣。

但在看到我的主題演講之后,下一次就餐時他會變得非常亢奮,好像遇到了什么出乎意料的狀況,包括種種過度的夸贊……很可笑,不是嗎?

問:之前您帶過的博后、目前供職于阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的Anita Autry告訴我,當您提交撥款申請或者論文時,某些匿名審稿人會寫下涉嫌性別歧視的評論。所以在她看來,有些人就是喜歡用這種見不得光的方式諷刺成功女性。真是這樣嗎?

Catherine Dulac:這個問題很有趣。實際上,這種狀況在論文期刊編輯乃至美國國立衛生研究院中都有出現。男性成員確實比較喜歡對女性發表的學術成果評頭論足,似乎能在其中找到某種優越感。沒錯,這種評論常常是侮辱性的、帶有強烈的居高臨下意味。

我還記得自己曾與兩位女性科學家共同申請合作資助,她們本身都是出色的科學家,分別是Broad Institute的Aviv Regev以及哈佛大學的Xiaowei Zhuang。坦率地講,我認為我們的成果非常出色。而盡管獲得了最高評價,但仍出現了一些不和諧的聲音,甚至讓項目管理者感到相當尷尬。必須承認,我的不少男同事也受到過類似的譏諷甚至是攻擊,但從統計學意義出發,女性受到的抨擊確實更多。

最近,我提交了一篇涉及硬核電生理學知識的論文,這并不是我的專長。但我很清楚這個問題,所以在研究中還有另一位男性電生理學家的參與。但很快有評論稱我根本不知道自己寫的是什么;問題在于,這部分內容完全是由這位經驗豐富的男性合作者所編撰。他在自己的整個學術生涯中從未遇到過這樣的評論。

問:您之前提到,在Axel實驗室完成博后研究后,您打算回到法國。后來怎么樣了?

Catherine Dulac:是的,我是打算回國,畢竟我是法國人嘛,也很喜歡法國的固有文化與生活方式。必須承認,法國人在享受生活方面要比美國人更講究些。

但學術傳統這個問題真實存在。我曾經試著回法國找工作,但發現那邊能夠提供的崗位與美國這邊差異巨大;對方還提到我年紀太輕,不可能組建自己的實驗室。

所以核心問題來了:我希望擁有自己的實驗室,希望盡快投入自己感興趣的研究中去。最終,我在哈佛大學得到了機會,他們也沒給我“溜走的機會”——不到五年內,我就有了自己的學術平臺。

問:上個世紀,Sigmund Freud曾提到“生物學就是天命”。您是否會用實際行動證明這一點?

Catherine Dulac:哈哈,說是天命也好,說是自主性也好。我個人偏向于自主性,這樣顯得更靈活、更有希望,對嗎?

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